De oudste vermelding van het Sint-Janshospitaal gaat terug tot 1249 en het is duidelijk dat het reeds vóór 1249 moet opgericht zijn. Zoals in het Sint-Janshospitaal in Brugge waren ook hier de broeders belast met de verzorging van zieken van het mannelijk geslacht, later met het hospitaalbeheer. De zusters stonden in voor de verpleging van meisjes en vrouwen, later voor het verzorgen van alle zieken.
Het hoofdgebouw dateert van halfweg de 13de eeuw en is in vroeggotiek opgetrokken waarin echter nog heel wat romaanse verhoudingen en vormen voorkomen. Tussen de 13de en de 16de eeuw werden heel wat verbouwingen en verdere uitbreidingen uitgevoerd.
Tot in het begin van de 21ste eeuw deed het hospitaal dienst als rusthuis voor ouderen waarna het verlaten werd. In 2021 opende NEST Stadslab Damme er zijn deuren, een nieuwe hotspot voor erfgoed en kunst waar de traditie van gastvrijheid wordt verdergezet.
